胰高糖素瘤的发病机制(糖尿病学 内分泌疾病引起的糖尿病)
胰高糖素是由胰岛α细胞和肠道内源性嗜铬细胞产生的单链多肽。正常个体中有大胰高糖素、前胰高糖素、真胰高糖素和小胰高糖素,其中只有真胰高糖素有生物活性。
胰高血糖素通过糖原分解和糖异生来调控内生血糖的生成速度。动物研究提示大约2/3肝糖的输出依赖于胰高糖素的基础浓度。在人体中,75%的内生血糖有赖于胰高糖素的基础分泌。胰高糖素是决定吸收状态下血糖水平的主要因素。过夜空腹状态下,血糖水平是胰高糖素糖原分解的结果,而当禁食60小时甚至更长时间时,肝脏储存的糖原消耗殆尽,此时胰高糖素通过刺激糖异生来维持70%的内脏血糖输出。当胰岛素浓度不变时,胰高糖素的轻度升高即可引起血糖的明显升高。胰高糖素通过肝糖原分解来维持血糖浓度的作用大概可持续1~2小时,之后肝糖的生成会逐渐减少或回到基础水平,这种状况并不是依赖胰岛素调节的,肝糖原分解会持续存在,但只维持低速率。相反胰高糖素诱导的糖异生则不随着时间的变化而减弱。这就解释了为什么胰高糖素血症可以导致持续的血糖升高。胰岛素与胰高糖素的比值决定着体内血糖的水平。当胰高糖素水平升高,肝糖输出增加,如果同时胰岛素分泌相应增加,促进外周对血糖的利用,则血浆血糖水平会维持在正常范围之内;如果胰岛素水平不能相应升高,则血糖水平就会有不同程度的升高。在1型糖尿病中胰岛功能的缺陷和胰岛α细胞的功能不受调节导致了代谢异常,在这种状态下,胰岛素水平不足以对抗胰高糖素促进肝糖生成和酮体生成的作用。在2型糖尿病中,由于并不绝对缺乏胰岛素,则当胰高糖素被抑制时,基础的肝糖输出可降低58%。此外胰高糖素还可以降低胰岛素介导的外周葡萄糖利用。
胰高糖素瘤时虽然外周循环中胰高糖素水平是显著升高的,但是糖耐量异常的程度只是轻到中度,这主要取决于胰岛素的储备情况。如果肿瘤侵犯到正常的胰岛组织,胰岛素的储备减少,血糖水平会显著升高;如果肿瘤并没有占据优势,由于高血糖和胰高糖素的刺激,血中胰岛素水平会维持正常甚至偏高水平。因此很少发生酮症。
低蛋白血症和低氨基酸血症是胰高糖素瘤的两个特征。在患者中某些氨基酸水平,包括苏氨酸、精氨酸、脯氨酸和丙氨酸,可降至正常的10%,而当成功切除瘤体后,氨基酸水平可恢复到正常。
胰高糖素抑制小肠活动和胃酸分泌可导致便秘和萎缩性胃炎。体重减轻和恶病质是胰高糖素分解代谢的结果。胰高糖素抑制骨髓红细胞生成,造成正细胞正色素性贫血。此外胰高糖素可增加表皮细胞中花生四烯酸的浓度,可能对溶解性移行性红斑起着一定作用。